PARIS, 29 juil. (Bénin Actu) –
Les mitochondries sont connues pour être les centrales électriques des cells, maize de plus en plus de preuves suggèrent qu’elles jouent également un rôle dans inflamation. Des scientifiques du Salk Institute et de l’Université de Californie aux États-Unis ont découvert un lien surprenant between the ADN mitochondrial et le risque accru d’athérosclérose, ce qui pour ouvrir la voie à de nouvelles thérapies, selon la revue Immunity.
Des chercheurs ont examiné des cellules sanguines humaines et découvert un lien surprenant entre les mitochondries, inflamation et les gènes DNMT3A et TET2, deux gènes qui contribent normalment à réguler la croissance des cellules sanguines mais qui, lorsqu’ils sont associés, sont associés à un risque accru d’athérosclérose.
“Nous avons découvert que les gènes DNMT3A et TET2, en plus de leur fonction normal de modification des marqueurs chimiques pour reguler l’ADN, activent directement l’expression d’un gène impliqué dans les voies inflammatoires mitochondriales, ce qui laisse entrevoelle une nouelle cible moléculaire pour les traitements de l’athérosclérose », explique the coauteur principal Gerald Shadel, professeur à Salk and director of the Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging de San Diego.
L’étude a débuté lorsque les chercheurs de l’UC San Diego ont observé une réponse inflammatoire spécifique alors qu’ils étudiaient les rôles des mutations DNMT3A et TET2 dans l’hématopoïèse clonal population – lorsque des cellules sanguines immatures mutées donnent de naissance cellules sanguines matures présentant des mutations identiques.
Ils notent that the signalisation inflammatoire abnormale était également liée à la déficience de DNMT3A et TET2 dans les cells sanguines qui jouent a rôle important dans la réponse inflammatoire qui favorise the progression de l’athérosclérose. Mais on ignorait comment on the genes DNMT3A and TET2 are impliqués in inflamation, et peut-être dans l’athérosclérose.
“The problème était que nous ne pouvions pas comprendre comment the DNMT3A et la TET2 étaient impliquées parce que les protéines qu’elles codent font des choses apparently opposées en termes de regulation de l’ADN”, explique co-author Christopher Glass, professeur à la faculté de médecine de l’UC San Diego.
«Leur activité antagoniste nous a amenés à penser que d’autres mécanismes pouvaient être en jeu», ajoute-t-il. Cela nous a conduits à adopter une approche différente et à contacter Shadel, qui avait découvert la même voie inflammatoire des années auparavant en examinant les réponses au stress de l’ADN mitochondrial.
À intérieur de la mitochondrie réside a unique sous-ensemble de l’ADN de la cells qui doit être correctement organisé et condensé pour maintenir une fonction normal. The team de Shadel to précédemment étudié les effects du stress de l’ADN mitochondrial en éliminant le TFAM, a gène here contribue à guarantee that the ADN mitochondrial est correctement emballé.
Ils ont découvert que lorsque les niveaux de TFAM sont réduits, the ADN mitochondrial est expulsé des mitochondries dans la cells. Cela déclenche la même alarme moléculaire qui signale à la cells la présence d’un envahisseur bactérien ou viral et déclenche une voie moléculaire défensive qui favorise inflamation.
Les scientifiques des laboratoires Glass et Shadel ont travaillé ensemble pour mieux comprendre pourquoi les mutations de la DNMT3A et de la TET2 déclenchaient des réponses inflammatoires similaires à celles observées lors d’un stress de l’ADN mitochondrial. Ils ont appliqué des outils de génie genétique et d’Imagerie cellulaire pour examiner des cells proving de personnes normales, présentant des mutations de perte de fonction dans l’expression de DNMT3A ou de TET2, et attintes d’athérosclérose.
Ils ont constaté que la réduction expérimentale de l’expression de la DNMT3A ou de la TET2 dans les cellules sanguines normales avait des résultats similaires à ceux obtenus dans les cells sanguines présentant des mutations de perte de fonction et dans les cellules sanguines de patients attints d ‘athérosclérose: une réponse inflammatoire accrue.
Il est surprenant de constater que les faibles niveaux d’expression de DNMT3A et de TET2 dans les cellules sanguines entraînent une réduction de l’expression de TFAM, qui entraîne à son tour un conditionnement anormal de l’ADN mitochondrial, provoquant une inflammation due à the ADN mitochondrial libéré.
«Nous avons découvert que les mutations de la DNMT3A et de la TET2 altèrent leur capacité à se lier et à activer le gène TFAM», rappel the premier author, Isidoro Cobo, postdoctoral chercheur in the laboratoire de Glass à l’UC San Diego. L’absence ou la réduction de cette activité de liaison enters la libération d’ADN mitochondrial et une réponse inflammatoire mitochondriale hyperactive, et nous pensons que cela peut exacerber the accumulation de plaques dans l’athérosclérose.
“Il est très intéressant de voir que notre découverte de l’épuisement des TFAM, here I provoque a stress de l’ADN mitochondrial et une inflammation, a maintenant a rapport direct avec une maladie telle que l’athérosclérose”, declare Shadel, titulaire de the chaire Audrey Geisel in biomedical sciences. Depuis que nous avons révélé cette voie, the intérêt pour the implication des mitochondries dans l’flammation a explosé et de nombreux relient la libération d’ADN mitochondrial à d’autres contextes cliniques.
Des traitements ciblant les voies de signalisation de l’flammation existent déjà pour de nombreuses autres maladies. Glass et Shadel pensent que le blocage des voies qui aggravent l’athérosclérose chez les patients présentant des mutations de TET2A et de DNMT3A pourrait constituer la base de nouveaux traitements. Les scientifiques vont maintenant poursuivre leurs recherches sur cette voie et étudier the implication of the ADN mitochondrial dans d’autres maladies humaines et dans le vieillissement.
